SAPHNELO 120 MG SOLUCION INYECTABLE EN PLUMA PRECARGADA

Saphnelo 120 mg solución inyectable en jeringa precargada

Saphnelo 120 mg solución inyectable en pluma precargada

Cada jeringa precargada contiene 120 mg de anifrolumab*en 0,8 ml.

Cada pluma precargada contiene 120 mg de anifrolumab*en 0,8 ml.

*Anifrolumab es un anticuerpo monoclonal humano de tipo inmunoglobulina G1 kappa (IgG1κ) producido en células de mieloma de ratón (NS0) mediante tecnología de ADN recombinante.

Excipiente con efecto conocido

Cada jeringa precargada/pluma precargada contiene 0,4 mg de polisorbato 80.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Solución inyectable (inyectable)

Solución clara a opalescente, incolora o ligeramente amarillenta, a pH 5,9.

Saphnelo está indicado como tratamiento de lupus eritematoso sistémico (LES) con autoanticuerpos positivos, activo de moderado a grave en pacientes adultos, en combinación con el tratamiento estándar.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento del LES.

Un paciente puede auto-inyectarse o el cuidador del paciente puede administrarle Saphnelo por vía subcutánea después de que el profesional sanitario determine que es apropiado. El profesional sanitario debe proporcionar una formación adecuada en la técnica de inyección subcutánea de acuerdo con las "Instrucciones de uso" y educación sobre los signos y síntomas de las reacciones de hipersensibilidad (ver sección 4.4).

Posología

La dosis recomendada es de 120 mg administrados como inyección subcutánea cada semana.

Dosis olvidada

Si se olvida una dosis subcutánea, indique al paciente que se administre Saphnelo en cuanto se acuerde. A partir de entonces, el paciente puede iniciar un nuevo programa semanal a partir del día en que se administró la dosis olvidada o reanudar la dosis en su día habitual de administración, siempre que se mantenga un intervalo mínimo de 3 días entre las inyecciones.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis. Hay información limitada en sujetos de ≥65 años (n=33); no se dispone de datos en pacientes mayores de 75 años (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis. No se dispone de experiencia en pacientes con insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis (ver sección 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Saphnelo en niños y adolescentes (menores de 18 años). No se dispone de datos.

Forma de administración

Vía subcutánea.

Saphnelo se administra como inyección subcutánea en el muslo o el abdomen, excepto en los 5 cm alrededor del ombligo. Si la inyección la administra un profesional sanitario o un cuidador, también puede administrarse en la parte superior del brazo. No debe inyectarse en zonas en las que la piel esté sensible, amoratada, eritematosa o endurecida. Cuando se inyecte en la misma región, se debe aconsejar a los pacientes que utilicen un lugar de inyección que esté al menos a 3 cm de distancia del último lugar de inyección.

Las instrucciones completas para la administración subcutánea de Saphnelo en una jeringa o pluma precargada figuran en las "Instrucciones de uso".

Transición entre vías de administración

Si un paciente va a cambiar de la administración intravenosa a la administración subcutánea, la primera inyección subcutánea se debe administrar aproximadamente 2 semanas después de la última dosis intravenosa.

Si un paciente va a cambiar de la administración subcutánea a la administración intravenosa, la primera perfusión intravenosa debe administrarse aproximadamente 3 o 4 semanas después de la última dosis subcutánea.

No se han realizado estudios de interacciones.

No se espera que anifrolumab sea metabolizado por las enzimas hepáticas ni que sufra eliminación renal.

La formación de algunas enzimas del CYP450 se suprime por el aumento de los niveles de determinadas citocinas durante la inflamación crónica. Anifrolumab suprime moderadamente los niveles de algunas citocinas; se desconoce el impacto en la actividad del CYP450. En pacientes tratados con otros medicamentos que sean sustratos del CYP con un índice terapéutico estrecho, en los que la dosis se ajusta individualmente (p. ej., warfarina), se recomienda llevar a cabo una monitorización terapéutica.

Respuesta inmunitaria

Vacunas inactivadas

Se evaluó la respuesta inmunitaria a la vacuna inactivada contra la gripe estacional en un pequeño número de pacientes adultos con LES de moderado a grave en un estudio exploratorio. Las respuestas de anticuerpos humorales inducidas por la vacunación contra el virus de la gripe estacional fueron numéricamente comparables entre los pacientes que recibieron anifrolumab junto con el tratamiento estándar y los que recibieron únicamente el tratamiento estándar.

Vacunas vivas

No se ha estudiado el uso concomitante de anifrolumab con vacunas vivas y vivas atenuadas (ver sección 4.4).

Embarazo

Se dispone de pocos datos (menos de 300 desenlaces de embarazos) sobre el uso de Saphnelo en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales no son concluyentes en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

Saphnelo no está recomendado durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilizan métodos anticonceptivos, a menos que el posible beneficio justifique el riesgo potencial.

Lactancia

Se desconoce si anifrolumab se excreta en la leche materna. Se detectó anifrolumab en la leche de hembras de macaco cangrejero (ver sección 5.3).

No se puede excluir el riesgo en los lactantes.

Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Saphnelo tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No hay datos de fertilidad en seres humanos.

Los estudios en animales no muestran efectos adversos de anifrolumab en los parámetros indirectos de fertilidad (ver sección 5.3).

La influencia de Saphnelo sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia durante el tratamiento con anifrolumab fueron infección de las vías respiratorias superiores (32%), bronquitis (9,8%), reacción relacionada con la perfusión (9,4%) y herpes zóster (5,4%). Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron el herpes zóster (0,3%) y bronquitis (0,3%).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas a partir de ensayos clínicos controlados y de los datos poscomercialización se clasifican por categoría de órgano o sistema (SOC) del MedDRA, ver Tabla 1. Dentro de cada SOC, los términos preferentes se ordenan por frecuencia decreciente y, posteriormente, por gravedad decreciente. Las categorías de frecuencia de las reacciones adversas se definen como: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1 000), muy raras (<1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1       Reacciones adversas

* Términos agrupados: Infección del tracto respiratorio superior (incluye infección del tracto respiratorio superior, nasofaringitis, faringitis); bronquitis (incluye bronquitis, bronquitis viral, traqueobronquitis); infección del tracto respiratorio (incluye infección del tracto respiratorio, infección del tracto respiratorio viral, infección del tracto respiratorio bacteriana).

§ Ver «Descripción de reacciones adversas seleccionadas» más adelante y la sección 4.4.

‡ Aplica únicamente a la vía de administración por perfusión intravenosa.

Seguridad a largo plazo:

Los pacientes que completaron los ensayos 1 y 2 (ensayos intravenosos de fase III) hasta la semana 52, fueron elegibles para continuar en tratamiento en un ensayo de extensión a largo plazo (LTE, por sus siglas en inglés) aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, durante 3 años adicionales (ver sección 5.1). El perfil general de seguridad a largo plazo de anifrolumab intravenoso fue consistente con los ensayos de 52 semanas.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Hipersensibilidad

En los ensayos clínicos controlados por vía intravenosa y subcutánea de 52 semanas de duración, la incidencia de reacciones de hipersensibilidad fue del 2,2% en el grupo de anifrolumab y del 0,5% en el grupo de placebo. Las reacciones de hipersensibilidad fueron predominantemente de intensidad leve a moderada. Un caso de hipersensibilidad en el ensayo subcutáneo condujo a la interrupción del tratamiento con anifrolumab.

En los ensayos clínicos por vía intravenosa de 52 semanas de duración, todas las reacciones de hipersensibilidad se notificaron en las 6 primeras infusiones. Se notificó una reacción adversa grave de hipersensibilidad durante la primera infusión del paciente; el paciente continuó recibiendo anifrolumab con premedicación para las infusiones posteriores.

En el programa de desarrollo en LES, se notificó una reacción anafiláctica en un paciente, que se produjo tras la administración intravenosa de 150 mg de anifrolumab; el paciente fue tratado y se recuperó (ver sección 4.4).

Reacciones relacionadas con la perfusión

En los ensayos clínicos controlados por vía intravenosa de 52 semanas de duración, la incidencia de reacciones relacionadas con la perfusión fue del 9,4% en el grupo de anifrolumab y del 7,1% en el grupo placebo. Las reacciones relacionadas con la perfusión fueron de intensidad leve o moderada (los síntomas más frecuentes fueron cefalea, náuseas, vómitos, cansancio y mareo); ninguna fue grave y ninguna ocasionó la suspensión de anifrolumab. Las reacciones relacionadas con la perfusión se notificaron con mayor frecuencia al comienzo del tratamiento, con la primera y la segunda perfusión, y hubo menos casos en las perfusiones posteriores.

Infecciones respiratorias

En los ensayos clínicos controlados por vía intravenosa y subcutánea de 52 semanas de duración, las tasas de incidencia de notificaciones con anifrolumab en comparación con placebo fueron: infección de las vías respiratorias superiores (32% frente al 21%), bronquitis (9,8% frente al 5,2%) e infección respiratoria (2,8% frente al 1,2%). Las infecciones no fueron graves en su mayoría, tuvieron una intensidad leve o moderada y se resolvieron sin suspender el tratamiento con anifrolumab (ver sección 4.4).

Herpes zóster

En los ensayos controlados por vía intravenosa y subcutánea de 52 semanas de duración, la incidencia de infecciones por herpes zóster fue del 5,4% en el grupo de anifrolumab y del 1,2% en el grupo placebo (ver sección 4.4). El tiempo medio hasta la aparición, en pacientes tratados con anifrolumab, fue de 132 días (intervalo de 2-351 días).

En el LTE (administración intravenosa) las tasas de incidencia disminuyeron con el tiempo.

Las infecciones por herpes zóster fueron principalmente de presentación cutánea localizada, tuvieron una intensidad leve o moderada y se resolvieron sin suspender el tratamiento con anifrolumab. Se han notificado casos con afección multidermatomal y casos con enfermedad diseminada (incluida la afección del sistema nervioso central) (ver sección 4.4).

Inmunogenicidad

En los ensayos intravenosos de fase III, se detectaron anticuerpos antifármaco surgidos durante el tratamiento en 6 de 352 pacientes (1,7%) tratados con anifrolumab en la pauta posológica recomendada durante el período de estudio de 60 semanas.

En el LTE (en los años 2 a 4 en tratamiento), se detectaron anticuerpos antifármaco surgidos durante el tratamiento en 5 pacientes adicionales tratados con anifrolumab.

Debido a las limitaciones metodológicas, se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos.

En el ensayo subcutáneo de fase III, se detectaron anticuerpos antifármaco surgidos durante el tratamiento en 9 de 178 pacientes (5,1%) tratados con anifrolumab durante el periodo de tratamiento de 52 semanas; no se detectaron anticuerpos neutralizantes.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, anticuerpos monoclonales, código ATC: L04AG11

Mecanismo de acción

Anifrolumab es un anticuerpo monoclonal humano de tipo inmunoglobulina G1 kappa que se une a la subunidad 1 del receptor del interferón de tipo I (IFNAR1) con gran especificidad y afinidad. Esta unión inhibe la señalización del IFN de tipo I, bloqueando así la actividad biológica de los IFN de tipo I. Anifrolumab también induce la interiorización de IFNAR1, con lo que reduce los niveles de IFNAR1 en la superficie celular disponibles para la fijación del receptor. El bloqueo de la señalización del IFN de tipo I mediada por el receptor inhibe la expresión de genes sensibles al IFN, así como procesos inflamatorios e inmunológicos anterógrados. La inhibición del IFN de tipo I bloquea la diferenciación de las células plasmáticas y normaliza los subgrupos de linfocitos T periféricos, restableciendo el equilibrio entre la inmunidad adaptativa e innata que está alterado en el LES.

Efectos farmacodinámicos

En pacientes adultos con LES, la administración de anifrolumab ≥300 mg intravenoso cada 4 semanas y 120 mg subcutáneo una vez por semana, demostró una neutralización consistente (≥80%). de la firma farmacodinámica (PD por sus siglas en inglés) de interferón tipo I de 21 genes en sangre. Esta supresión se produjo ya a las 4 semanas del tratamiento y se mantuvo o siguió suprimiéndose a lo largo de las 52 semanas de tratamiento. Tras la retirada de anifrolumab al final del periodo de tratamiento de 52 semanas en los ensayos clínicos de LES, la firma farmacodinámica (PD) del IFN de tipo I en muestras de sangre volvió a los niveles basales en un plazo de 8 a 12 semanas.

Anifrolumab 150 mg (intravenoso) mostró una supresión <20% de la firma genética en los momentos iniciales, que alcanzó un máximo de <60% al final del periodo de tratamiento.

En pacientes con LES con anticuerpos anti-ADN de doble cadena (anti-ADNdc) positivos al inicio, el tratamiento con 300 mg de anifrolumab por vía intravenosa cada 4 semanas y 120 mg por vía subcutánea una vez a la semana condujo a reducciones numéricas de los anticuerpos anti-ADNdc a lo largo del tiempo hasta la semana 52.

En los pacientes con niveles bajos de complemento (C3 y C4), se observaron aumentos de los niveles de complemento en los pacientes que recibieron anifrolumab 300 mg por vía intravenosa hasta la semana 52.

Eficacia clínica

Administración intravenosa

La seguridad y eficacia de anifrolumab se evaluaron en dos estudios de fase III, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de 52 semanas de duración (ensayo 1 [TULIP 1] y ensayo 2 [TULIP 2]). Los pacientes fueron diagnosticados de LES según los criterios de clasificación del Colegio Americano de Reumatología (1997).

Todos los pacientes tenían 18 años o más y enfermedad moderada a grave, una puntuación ≥6 puntos en el SLEDAI-2K (Índice de actividad de la enfermedad en el LES 2000), afectación orgánica según la evaluación del Grupo de Evaluación del Lupus de las Islas Británicas (BILAG) y una puntuación ≥1 en la Evaluación global por el médico [PGA], a pesar de recibir tratamiento convencional para el LES consistente en un corticosteroide oral (CO), un antipalúdico y/o un inmunosupresor, o cualquier combinación de ellos, en el momento basal. Con la excepción de los CO (prednisona o equivalente), para los que la reducción gradual era un requisito del protocolo, los pacientes siguieron recibiendo su tratamiento existente para el LES en dosis estables durante los ensayos clínicos. Se excluyó a los pacientes con nefritis lúpica activa grave y a los pacientes con lupus del sistema nervioso central activo grave. No se permitió el uso de otros fármacos biológicos ni de ciclofosfamida durante los ensayos clínicos. Los pacientes que recibían otros tratamientos biológicos debían completar un período de lavado de al menos 5 semividas antes de la inclusión. Ambos estudios se realizaron en Norteamérica, Europa, Sudamérica y Asia. Los pacientes recibieron anifrolumab o placebo, administrados mediante perfusión intravenosa, cada 4 semanas.

El ensayo 1 (N = 457) y el ensayo 2 (N = 362) tuvieron un diseño similar.

En el ensay 1, la variable primaria fue la respuesta al Índice de respondedores del LES (SRI-4), definido como el cumplimiento de cada uno de los siguientes criterios en la semana 52 en comparación con el momento basal:

• Reducción desde el momento inicial de ≥4 puntos en la puntuación SLEDAI-2K;
• Sin nuevos sistemas de órganos afectados, definido por 1 o más elementos BILAG A o 2 o más elementos BILAG B en comparación con el inicio;
• No empeoramiento de la actividad de la enfermedad de lupus desde el inicio, definido por un aumento ≥0,30 puntos en una escala visual análoga (EVA) de 3 puntos PGA;
• Sin uso de medicamentos restringidos por encima del umbral permitido por el protocolo;
• Sin suspensión del tratamiento.

En el ensayo 2, la variable primaria fue la respuesta del Grupo de Evaluación del Lupus de las Islas Británicas (BICLA) en la semana 52, definido como una mejora en todos los dominios de órganos con actividad moderada o grave en el momento inicial:

• Reducción de todos los BILAG A iniciales a B/C/D y de los BILAG B iniciales a C/D, y ningún empeoramiento del BILAG en otros sistemas de órganos, definido por ≥1 BILAG A nuevo o ≥2 BILAG B nuevos;
• Sin empeoramiento desde el inicio en la puntuación SLEDAI-2K, donde el empeoramiento se define como un aumento respecto al valor inicial de >0 puntos;
• No empeoramiento de la actividad de la enfermedad de lupus desde el inicio, donde el empeoramiento se define como un aumento ≥0,30 puntos en una EVA de 3 puntos PGA;
• Sin uso de medicamentos restringidos por encima del umbral permitido por el protocolo;
• Sin suspensión del tratamiento.

Las variables secundarias de eficacia incluidas en ambos estudios fueron el mantenimiento de la reducción de los CO y la tasa anual de brotes. En ambos estudios se evaluó la eficacia de anifrolumab 300 mg en comparación con placebo.

Las características demográficas de los pacientes eran en general similares en ambos ensayos; la mediana de edad era de 41,3 y 42,1 años (intervalo 18-69), el 4,4% y 1,7% tenían 65 años o más, el 92% y 93% eran mujeres, el 71% y 60% eran de raza blanca, el 14% y 12% eran de raza negra/afroamericanos y el 5% y 17% eran asiáticos, en los ensayos 1 y 2, respectivamente. En ambos ensayos, el 72% de los pacientes presentaba una actividad elevada de la enfermedad (puntuación SLEDAI-2K ≥10). En los ensayos 1 y 2, respectivamente, el 48% y 49% de los pacientes tenían enfermedad grave (BILAG A) en al menos 1 sistema orgánico y el 46% y 47% de los pacientes tenían enfermedad moderada (BILAG B) en al menos 2 sistemas orgánicos. Los sistemas orgánicos afectados con más frecuencia (BILAG A o B en el momento inicial) eran el mucocutáneo (ensayo 1: 87%, ensayo 2: 85%) y el musculoesquelético (ensayo 1: 89%, ensayo 2: 88%).

En los ensayos 1 y 2, el 90% de los pacientes (ambos ensayos) eran seropositivos para anticuerpos antinucleares (ANA) y el 45% y 44% para anticuerpos anti-ADNdc; el 34% y 40% de los pacientes tenían un C3 bajo y el 21% y 26%, un C4 bajo.

El tratamiento estándar concomitante inicial incluía corticosteroides orales (ensayo 1: 83%, ensayo 2: 81%), antipalúdicos (ensayo 1: 73%, ensayo 2: 70%) e inmunosupresores (ensayo 1: 47%, ensayo 2: 48%; incluidos azatioprina, metotrexato, micofenolato y mizoribina). En los pacientes tratados con CO (prednisona o equivalente) al inicio, la dosis diaria media era de 12,3 mg en el ensayo 1 y de 10,7 mg en el ensayo 2. Durante las semanas 8-40, los pacientes que recibían una dosis basal de CO ≥10 mg/día tuvieron que reducir gradualmente su dosis de CO a ≤7,5 mg/día, a menos que se produjera un empeoramiento de la actividad de la enfermedad.

En el caso de la respuesta a BICLA y SRI 4, los pacientes que abandonaron el tratamiento antes de la semana 52 se consideraron no respondedores. En los ensayos 1 y 2, respectivamente, 35 (19%) y 27 (15%) pacientes que recibieron anifrolumab, y 38 (21%) y 52 (29%) pacientes que recibieron placebo abandonaron el tratamiento antes de la semana 52. Los resultados se presentan en la tabla 2.

Tabla 2        Resultados de eficacia en adultos con LES en los ensayos 1 y 2

BICLA: Evaluación combinada del lupus basada en el Grupo de Evaluación del Lupus de las Islas Británicas; BILAG: Grupo de Evaluación del Lupus de las Islas Británicas, PGA: Evaluación global por el médico; SLEDAI-2K: Índice de actividad de la enfermedad en el lupus eritematoso sistémico 2000; SRI-4: Índice de respuesta del LES.

Todos los pacientes recibieron el tratamiento habitual.

*    BICLA y SRI(4) se basan en la estimación compuesta en la que la interrupción del tratamiento o el uso restringido de la medicación forman parte de los criterios de respuesta.

†    Los pacientes que suspendieron el tratamiento o utilizaron medicamentos restringidos por encima del umbral permitido por el protocolo se consideran pacientes sin respuesta.

‡    Subgrupo de pacientes con dosis de CO ≥10 mg/día al inicio. Los pacientes con respuesta se definieron como aquellos con una reducción de los CO a ≤7,5 mg/día en la semana 40, mantenida hasta la semana 52.

Extensión a largo plazo

Los pacientes que completaron los ensayos 1 y 2 (ensayos previos) hasta la semana 52 fueron elegibles para continuar en tratamiento en un LTE de 3 años aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Los pacientes que habían recibido anifrolumab, ya sea 150 mg o 300 mg, en los ensayos 1 y 2, recibieron 300 mg de anifrolumab en el LTE. Los pacientes que habían recibido placebo en los ensayos 1 y 2 fueron re-aleatorizados 1:1 para recibir 300 mg de anifrolumab o placebo, lo que supone una proporción aproximada de 300 mg de anifrolumab: placebo 4:1 en el LTE.

La eficacia a largo plazo se evaluó en pacientes que recibieron 300 mg de anifrolumab o placebo en un ensayo previo y continuaron recibiendo el mismo tratamiento en el LTE (anifrolumab N=257; placebo N=112). De ellos, el 69% de los pacientes que recibieron anifrolumab (177/257) y el 46% de los pacientes que recibieron placebo (52/112) completaron un total de 4 años de tratamiento. En la semana 208, la puntuación media SLEDAI-2K (SE) fue de 3,4 (0,25) y 4,0 (0,46) en pacientes que recibieron anifrolumab (n=140) y placebo (n=44) respectivamente.

Administración subcutánea

La seguridad y eficacia de anifrolumab administrado por vía subcutánea se evaluaron en un estudio de fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de 52 semanas de duración. Todos los pacientes tenían ≥18 años de edad, habían sido diagnosticados de LES según los criterios de clasificación del Colegio Americano de Reumatología (revisión de 1997) y presentaban una enfermedad de moderada a grave, con una puntuación SLEDAI 2K ≥6 puntos, afectación a nivel de órgano según la evaluación BILAG y una puntuación PGA ≥1, a pesar de recibir un tratamiento estándar del LES consistente en uno o cualquier combinación de CO, antimaláricos y/o inmunosupresores al inicio del estudio. Los pacientes continuaron recibiendo su tratamiento existente para el LES a dosis estables durante el ensayo, con la excepción de los CO (prednisona o equivalente), cuya reducción gradual era un componente del protocolo. Se excluyó a los pacientes con nefritis lúpica activa grave o lupus activo grave del sistema nervioso central. Se aleatorizó a los pacientes (1:1) para recibir 120 mg de anifrolumab o placebo mediante inyección subcutánea una vez a la semana.

Se realizó un análisis provisional preespecificado cuando 220 pacientes aleatorizados completaron la semana 52 o se retiraron del ensayo. De ellos, el 89% eran mujeres, el 78% blancos, el 7% asiáticos y el 4% negros/afroamericanos. La mediana de edad era de 43 años (rango: 19-70). Al inicio del estudio, el 67% tenía una elevada actividad de la enfermedad (puntuación SLEDAI 2K ≥10), el 45% tenía una enfermedad grave (BILAG A) en al menos 1 sistema orgánico y el 50% tenía una enfermedad moderada (BILAG B) en al menos 2 sistemas orgánicos. Los sistemas orgánicos más comúnmente afectados (BILAG A o B al inicio del estudio) fueron el musculoesquelético (95%) y el mucocutáneo (92%); 2% de afectación cardiorrespiratoria y 2% de afectación renal. Al inicio, el 95% eran seropositivos para anticuerpos ANA y el 40% para anticuerpos anti-ADNdc; el 33% de los pacientes tenían un nivel bajo de C3 y el 24% de C4. El tratamiento de referencia para el LES incluía CO (82%; dosis media diaria [prednisona o equivalente] 9,8 mg), inmunosupresores (56%) y antipalúdicos (80%). Durante las semanas 8 a 40, los pacientes con una dosis inicial de CO ≥10 mg/día debían reducir su dosis de CO a ≤7,5 mg/día, a menos que se produjera un empeoramiento de la actividad de la enfermedad.

La aleatorización se estratificó según la puntuación SLEDAI 2K al inicio del estudio (<10 frente a ≥10 puntos), la dosis de CO el día 1 (<10 mg/día frente a ≥10 mg/día de prednisona o equivalente) y los resultados de la prueba de la firma genética del interferón (alta frente a baja).

Los análisis primarios evaluaron la reducción de la actividad global de la enfermedad medida por la respuesta BICLA en la semana 52. En el análisis intermedio, anifrolumab 120 mg administrado por vía subcutánea demostró una reducción estadísticamente significativa y clínicamente relevante de la actividad global de la enfermedad en comparación con placebo.

Tabla 3       Tasa de respuesta BICLA en la semana 52

BICLA: Evaluación combinada del lupus basada en el Grupo de Evaluación del Lupus de las Islas Británicas; BILAG: Grupo de Evaluación del Lupus de las Islas Británicas, PGA: Evaluación global por el médico; SLEDAI-2K: Índice de actividad de la enfermedad en el lupus eritematoso sistémico 2000.

Todos los pacientes recibieron tratamiento estándar.

* Los pacientes que interrumpieron el tratamiento o utilizaron medicamentos restringidos, más allá de los umbrales permitidos por el protocolo, o fallecieron, se consideran no respondedores.

? Los datos que faltaban se imputaron mediante imputación múltiple.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con anifrolumab en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento del lupus eritematoso sistémico (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

La farmacocinética (FC) de anifrolumab se estudió en pacientes adultos con LES después de dosis intravenosas comprendidas entre 100 y 1.000 mg administradas una vez cada 4 semanas y de dosis subcutáneas de 120 mg administradas semanalmente, y en voluntarios sanos después de una sola dosis intravenosa o subcutánea.

Anifrolumab presenta una FC no lineal en el intervalo de dosis de 100 a 1.000 mg. La exposición FC disminuyó más rápidamente con dosis inferiores a 300 mg cada 4 semanas (la dosis intravenosa recomendada).

Absorción

Basándose en el análisis de FC poblacional, tras la administración subcutánea, la biodisponibilidad estimada de anifrolumab fue de aproximadamente el 75%. La exposición en estado estacionario se alcanzó tras aproximadamente 16 semanas de administración subcutánea.

Distribución

Según el análisis de FC poblacional, los volúmenes de distribución central y periférica estimados para anifrolumab fueron de 3,48 l y 1,72 l, respectivamente, para un paciente de 68 kg.

Biotransformación

Anifrolumab es una proteína, por lo que no se han realizado estudios de metabolismo específicos.

Anifrolumab es eliminado a través de la vía de eliminación mediada por IFNAR y el sistema reticuloendotelial, donde se espera que se degrade anifrolumab en péptidos pequeños y aminoácidos individuales, por enzimas proteolíticas que están ampliamente distribuidas en el organismo.

Eliminación

Debido a la saturación de la depuración mediada por IFNAR1 con dosis más altas, los aumentos de la exposición son más que proporcionales a la dosis.

A partir de modelos de FC poblacional, la depuración sistémica (CL) típica estimada fue de 0,146 l/día. Tras observaciones a largo plazo, se encontró que el aclaramiento de anifrolumab era estable desde los 2 hasta los 4 años en tratamiento.

Según el análisis de FC poblacional, las concentraciones séricas estaban por debajo del límite de detección en la mayoría (95%) de los pacientes unas 16 semanas después de la última dosis de anifrolumab, cuando se administró anifrolumab durante un año.

Poblaciones especiales

No hubo diferencias clínicamente significativas en depuración sistémica en función de la edad, la raza, el origen étnico, la región, el sexo, el estado de IFN o el peso corporal que precisaran un ajuste de la dosis.

Pacientes de edad avanzada

Según el análisis de FC poblacional, la edad (intervalo de 18 a 70 años) no influyó en la depuración de anifrolumab; el conjunto de datos de FC poblacional incluyó 33 (3%) pacientes de 65 años o más.

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios clínicos específicos para investigar el efecto de la insuficiencia renal en anifrolumab. Según los análisis de FC poblacional, la depuración de anifrolumab fue similar en los pacientes con LES que presentaban una disminución leve (60-89 ml/min/1,73 m2) o moderada (30-59 ml/min/1,73 m2) de la FGe y en los pacientes con una función renal normal (≥90 ml/min/1,73 m2). Se excluyó de los ensayos clínicos a los pacientes con LES y una disminución grave de la FGe o enfermedad renal terminal (<30 ml/min/1,73 m2); anifrolumab no se elimina por vía renal.

Se excluyó de los ensayos clínicos a los pacientes con cociente proteína/ creatinina en orina (CPCO) > 2 mg/mg. Según los análisis de FC poblacional, el aumento del cociente CPCO no afectó significativamente a la depuración de anifrolumab.

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios clínicos específicos para investigar el efecto de la insuficiencia hepática en anifrolumab.

Al tratarse de un anticuerpo monoclonal IgG1, anifrolumab se elimina principalmente mediante catabolismo y no se espera que sea metabolizado a través de las enzimas hepáticas, por lo que es improbable que estas alteraciones de la función hepática tengan algún efecto en la eliminación de anifrolumab. Según los análisis de FC poblacional, los biomarcadores de la función hepática inicial (ALT y AST ≤2,0 veces el LSN y la bilirrubina total) no tuvieron efectos clínicamente relevantes en la depuración de anifrolumab.

Interacciones

Sobre la base de los análisis de FC poblacional, el uso concomitante de corticosteroides orales, antipalúdicos, inmunosupresores (como azatioprina, metotrexato, micofenolato y mizoribina), AINES, IECAs e inhibidores de la HMG-CoA reductasa no influyó significativamente en la FC de anifrolumab.

Datos preclínicos

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad o toxicidad a dosis repetidas en macacos.

Mutagenicidad y carcinogenicidad

Anifrolumab es un anticuerpo monoclonal, por lo que no se han realizado estudios de genotoxicidad ni de carcinogenicidad.

En modelos de roedores con bloqueo de IFNAR1 se ha observado un aumento del potencial carcinogénico. Se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos.

Toxicidad para la reproducción

Toxicidad para el desarrollo

En un estudio sobre el desarrollo pre y posnatal realizado en macacos, se observó un aumento de la incidencia de pérdida embriofetal; la incidencia de estos hallazgos estuvo dentro de los valores históricos de control y no fueron estadísticamente significativos. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos en humanos. No se observaron efectos en el desarrollo materno ni posnatal con exposiciones de hasta 28 veces aproximadamente la dosis máxima recomendada en el ser humano (DMRH) basándose en el AUC. No se puede excluir un efecto potencial de anifrolumab sobre la concepción y la implantación en base a los datos disponibles.

Fertilidad

Los efectos en la fertilidad masculina y femenina no se han evaluado directamente en estudios con animales. En el estudio de dosis repetidas de 9 meses, no se observaron efectos adversos relacionados con anifrolumab en las mediciones indirectas de la fertilidad masculina o femenina, según el análisis del semen, la estadificación de la espermatogénesis, el ciclo menstrual, el peso de los órganos y los hallazgos histopatológicos en los órganos reproductores, en macacos que recibieron una dosis intravenosa aproximadamente 58 veces la DMRH y una dosis subcutánea 52 veces la DMRH, basándose en el AUC.

Histidina

Hidrocloruro de histidina monohidrato

Hidrocloruro de lisina

Trehalosa dihidrato

Polisorbato 80 (E 433)

Agua para preparaciones inyectables

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

4 años.

En caso necesario, Saphnelo jeringa precargada/ pluma precargada puede conservarse a temperatura ambiente (20 °C - 25 °C) durante un máximo de 7 días protegido de la luz. Una vez que la jeringa precargada/pluma precargada de Saphnelo haya alcanzado la temperatura ambiente, no volver a introducirla en la nevera. Desecharla si no se utiliza en un plazo de 7 días almacenada a temperatura ambiente.

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C).

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

No congelar, agitar ni exponer al calor.

Jeringa precargada

0,8 ml de solución en una jeringa de vidrio de tipo I con una aguja de acero inoxidable de calibre 27 y 12,7 mm con un capuchón de aguja rígido y un tapón de émbolo de bromobutilo. La jeringa precargada se monta con un protector de aguja, una varilla de émbolo y una pestaña para los dedos.

Envase de 1 jeringa precargada.

Pluma precargada

0,8 ml de solución en una jeringa de vidrio de tipo I con una aguja de acero inoxidable de calibre 27 y 12,7 mm cubierta con un capuchón de aguja rígido y un tapón de émbolo de bromobutilo. La pluma precargada consta de la jeringa y de un dispositivo de inyección manual mecánico (con resorte).

Tamaños de envase:

• 1 pluma precargada.
• 4 plumas precargadas.
• Envase múltiple con 12 (3 envases de 4) plumas precargadas.

Puede que solamente estén comercializados algunas presentaciones y tamaños de envases.

Este medicamento es de un solo uso.

1. Saque Saphnelo jeringa precargada/pluma precargada de la nevera y deje que la solución inyectable alcance la temperatura ambiente durante 60 minutos.

2. Inspeccione visualmente la solución inyectable antes de su administración para detectar partículas y decoloración. Desechar la jeringa o pluma precargada si la solución está turbia, decolorada o se observan partículas visibles.

3. En las "Instrucciones de uso" se dan instrucciones completas para la preparación y administración de Saphnelo utilizando la jeringa o pluma precargada.

Eliminación

Todo medicamento no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

AstraZeneca AB

SE-151 85

Södertälje

Suecia

EU/1/21/1623/002     1 jeringa precargada

EU/1/21/1623/003     1 pluma precargada

EU/1/21/1623/004     4 plumas precargadas

EU/1/21/1623/005     12 (3 x 4) plumas precargadas (envase múltiple)

Fecha de la primera autorización: 14 febrero 2022

Fecha de la última renovación:

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.